Dalam perjumpaan pertama Prabhupada dengan guru agamanya pada tahun 1922, Srila Bhaktisiddhanta Sarasvati Thakura (1874–1937), memintai Prabhupada untuk berkhutbah ajaran Caitanya dalam bahasa Inggeris. Pada tahun 1933, Prabhupada menjadi pengikut yang diinitiasi secara formal. Bermula pada tahun 1944, beliau memulakan "Kembali ke Tuhan" (Back to Godhead), sebuah majalah dua minggu sekali dalam bahasa Inggeris, dan bertindak sebagai penerbit, penyunting, dan editor naskhah untuk majalah itu. Pada tahun 1947, Persatuan Gaudiya Vaisnava menghargai kesarjanaan Prabhupada dengan gelaran kehormat, Bhaktisiddhanta (bahasa Sanskerta: Seseorang yang mempunyai kedua-dua kesalihan dan pengetahuan. Kemudian pada tahun yang sama, gelarannya digantikan kepada Bhaktivedanta yang mempunyai maksud yang sama. Sila lihat Bhakti dan Vedanta).

Bermula pada tahun 1950, Prabhupada tinggal di sebuah kuil zaman pertengahan di Radha-Damodara di bandar suci Vrindavan dan memulakan penterjemahan mahakarya Sanskerta, Srimad Bhagavatam. Srila Bhaktisiddhanta Saraswati Thakura selalu menggalakkan Prabhupada, "Jika kamu mempunyai wang, cetakkanlah buku-buku itu!", ketika merujuk kepada Srimad Bhagavatam, Bhagavad Gita, Chaitanya Caritamrta, dan karya-karya asas yang lain.